As origens e a lógica do grupo controle

Em fevereiro deste ano, na estreia do jornalista Ernesto Paglia à frente do programa Roda Viva, da TV Cultura, os holofotes recaíram sobre a cientista Tatiana Sampaio. A especialista da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) estava em destaque desde meados de 2025, quando começaram a circular reportagens sobre sua pesquisa com a polilaminina , uma molécula que, em estudos iniciais, mostrou indícios de que poderia ser usada para tratar lesões medulares. Na berlinda, Sampaio foi questionada sobre a necessidade de submeter a substância a estudos clínicos controlados. “Vamos supor que esses 30 pacientes todos voltem a andar. Você teria coragem de fazer um estudo clínico controlado?”, rebateu a pesquisadora. Próxima fase O laboratório Cristália anunciou no último dia 16 que vai iniciar o estudo de fase 1 com a polilaminina. A partir de 24 de setembro, cinco pacientes adultos – que tenham sofrido uma lesão grave na medula há menos de 72 horas – devem ser recrutados para participar da pesquisa, que tem como principal objetivo avaliar a segurança do tratamento. O estudo será realizado no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP e na Santa Casa de Misericórdia. As declarações reacenderam um debate que atravessa a história da ciência: quando é possível (ou aceitável) dispensar um estudo nesse formato? Atualmente, pesquisas clínicas randomizadas com grupo controle são consideradas uma metodologia padrão-ouro, ou seja, a mais confiável para descobrir se um tratamento é realmente eficaz, mesmo com os dilemas éticos que a rondam. Mas nem sempre foi assim. “Existe a impressão de que se trata de uma metodologia atemporal. Mas, na verdade, é algo muito recente”, aponta Luiz Alves Araújo Neto, pesquisador da Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz) e professor de história da medicina na Casa de Oswaldo Cruz. “Até o século 19, o processo de introdução de novas tecnologias e medicamentos era essencialmente clínico: terapias eram testadas caso a caso”, explica o historiador. Foi no século 20 que esse jeito de fazer as coisas passou a ser questionado e uma nova forma de produção de conhecimento na medicina começou a ser aplicada, a do ensaio clínico como o conhecemos hoje, no qual é possível destacar três características: o grupo controle, a randomização e a ideia de duplo-cego. Segundo o historiador da Fiocruz, a primeira testagem em massa de que se tem notícia aconteceu em 1910, com o objetivo de avaliar um medicamento contra a sífilis chamado Salvarsan . O teste foi feito em milhares de pessoas, e o remédio funcionou para muitas delas. Mas causava uma série de efeitos colaterais e, em altas doses, era tóxico. Anos depois, foi substituído pela penicilina, que também nunca passou pelo escrutínio de um estudo clínico com grupo controle, mas foi avaliada em testes com soldados durante a Segunda Guerra Mundial. Nessa época, já se instalava a ideia de que um tratamento precisa funcionar em muitas pessoas para ser validado. O que era o Salvarsan Composto orgânico à base de arsênico, foi desenvolvido pelo cientista alemão Paul Ehrlich em colaboração com o bacteriologista japonês Sahachiro Hata. Antes dele, a sífilis era tratada com compostos tóxicos de mercúrio e apresentava altas taxas de mortalidade. Marco inicial O marco de nascimento dos ensaios clínicos randomizados modernos é o estudo britânico dos anos 1940 sobre a estreptomicina, um medicamento para tratar a tuberculose, conduzido, entre outros pesquisadores, pelo epidemiologista e estatístico Austin Bradford Hill. Desde 1937, o britânico defendia o método da randomização e de grupos controle no estudo de tratamentos. No artigo sobre o ensaio clínico da estreptomicina, Hill e sua equipe justificam a abordagem destacando que, apesar dos resultados animadores da droga no laboratório e em testes com porcos, ainda não se tinha certeza de que o medicamento seria seguro e benéfico para humanos. “O uso de uma nova droga em alguns poucos casos não pode ser aceito como prova de seu efeito”, escreveram os cientistas, em 1948, no British Medical Journal . Assim, eles reuniram 107 pacientes e os dividiram em dois grupos: 55 pessoas receberam a estreptomicina e outros 52 o tratamento vigente até então (repouso absoluto). Foi aplicada a metodologia da randomização, ou seja, os pacientes foram escolhidos aleatoriamente para tomar o remédio (mas não a técnica de duplo-cego). O primeiro grupo recebeu a droga, enquanto ao segundo coube só o tratamento padrão da época. A avaliação dos resultados foi feita por profissionais que não participaram da aplicação do tratamento e não sabiam quem tinha recebido a estreptomicina. Seis meses depois, 28 pacientes tratados com o medicamento apresentaram melhora considerável, enquanto 4 do grupo controle tiveram o mesmo progresso. A taxa de mortalidade no grupo que recebeu a estreptomicina também foi menor. A conclusão dos pesquisadores foi que a droga realmente funcionava e que a metodologia do estudo servia para provar sua eficácia. “O grupo controle é uma tentativa de resolver uma questão chamada de problema fundamental da inferência causal”, explica o epidemiologista Guilherme Werneck, professor associado do Departamento de Epidemiologia do Instituto de Medicina Social da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ) e professor adjunto do Instituto de Estudos de Saúde Coletiva da UFRJ. Para estabelecer uma relação de causa e efeito entre a aplicação de um medicamento e a cura de uma doença, seria necessário testar a mesma pessoa em condições opostas simultaneamente. Ou seja, em um cenário ela receberia o tratamento e no outro não. “Obviamente, isso é impossível. Não existe um ‘mundo paralelo’ em que se possa testar duas coisas na mesma pessoa”, aponta Werneck. A opção possível é comparar essa pessoa com outra muito parecida com ela, exceto pelo fato de não ter recebido o tratamento. “Claro que não podemos fazer isso na proporção de 1 para 1, tem de ser feito com grupos maiores”, diz o epidemiologista. Por isso, os participantes são separados em grupos, um que recebe o tratamento e outro que não o recebe, sendo chamado de grupo controle. Poder comparar os dois resultados é fundamental, já que existem três razões principais para a melhora de um paciente, de acordo com o epidemiologista Fredi A. Diaz Quijano, professor associado do Departamento de Epidemiologia da Faculdade de Saúde Pública da Universidade de São Paulo e diretor do Laboratório de Inferência Causal em Epidemiologia (LINCE-USP). A primeira delas é a história natural da doença. “Muitas pessoas melhoram espontaneamente”, diz Quijano. “Por exemplo, em diversas moléstias infecciosas o corpo tem mecanismos para controlar e reverter a doença. Até em alguns tipos de traumas há mecanismos que fazem com que muitas pessoas melhorem sem necessidade de nenhuma intervenção”, afirma. A segunda abrange fatores inespecíficos, como o efeito placebo ou o impacto psicológico do cuidado e acompanhamento do paciente por uma equipe médica. A terceira razão é o efeito específico de uma intervenção, como um medicamento. É justamente para separar essa terceira razão das outras que o grupo controle se faz necessário, já que ele permite isolar e quantificar o mérito de um tratamento. “Sem isso, a hipótese contrária, a de que um medicamento é capaz de fazer mal, também pode ser defendida”, diz Werneck. “Sem ele, ficamos sem mecanismo para contrapor as hipóteses.” Carolina Daffara/Revista Pesquisa FAPESP Padrão-ouro Ao longo do tempo, a possibilidade de confrontar dados sobre dois grupos de pessoas em condições muito parecidas se transformou na maneira mais confiável de se fazer ciência. Segundo Araújo Neto, o contexto do pós-guerra, no final dos anos 1940, foi marcado pelo avanço dos investimentos em pesquisas biomédicas, especialmente nos EUA, na Inglaterra e na França. Além da discussão mais rigorosa sobre causalidade, havia a preocupação crescente com segurança e regulação de substâncias. “Nesse momento da história, o debate bioético surge com força, muito associado aos crimes de guerra e ao nazismo”, aponta o historiador. Um dos pontos de virada nos marcos regulatórios foi o desastre da talidomida no final dos anos 1950. A droga foi criada para o tratamento de hanseníase e lúpus, mas passou a ser receitada para tratar enjoos em grávidas. Com o tempo, viu-se que ela estava causando malformações congênitas em milhares de bebês. A empresa alemã responsável pelo medicamento foi processada, assim como governos que disponibilizaram o medicamento. Por conta disso, em 1962, uma emenda à legislação americana foi aprovada e passou a exigir comprovação de eficácia por meio de estudos controlados antes da aprovação de qualquer novo medicamento. O modelo regulatório se espalhou pelo mundo, inclusive para o Brasil. Hoje, órgãos como a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) só autorizam a circulação de um novo fármaco após estudos clínicos randomizados com grupo controle. “Os ensaios clínicos mudaram a lógica de autoridade dentro da medicina, que sempre foi do médico”, aponta Araújo Neto. A produção de dados e atuação de outros profissionais quanto à segurança e eficácia de tratamento desloca essa autoridade para outras disciplinas biomédicas, estruturando a medicina baseada em evidências. Carolina Daffara/Revista Pesquisa FAPESP Tensões pandêmicas Transformar o ensaio clínico em metodologia padrão não foi um processo livre de tensões, especialmente em momentos de crise, como a da Aids. Nos anos 1980, a comunidade LGBTQIAP+ nos EUA pressionou as autoridades para acelerar os protocolos de testagem do AZT, primeiro antirretroviral aprovado contra o HIV. O tempo exigido pela ciência não acompanhava a velocidade com que a doença matava. “Surge um confronto entre a racionalidade da produção de conhecimento e a urgência de quem está morrendo”, explica Araújo Neto. Em 2020, a pandemia de Covid-19 criou dilemas parecidos. O caso da hidroxicloroquina evidenciou o custo de abrir mão do rigor metodológico em nome da urgência. Estudos iniciais em laboratório apontaram que a droga poderia inibir o coronavírus, mas foram os estudos clínicos randomizados de grande porte que produziram evidências robustas de que não havia benefícios do medicamento nesses casos. Ainda assim, o uso do fármaco foi politizado, e experimentos feitos in vitro estimularam a desinformação. Mesmo sob pressão do tempo e da ética, os estudos com grupo controle foram mantidos, ainda que sofrendo modificações. Uma vez comprovada a eficácia das vacinas em análises preliminares, as empresas farmacêuticas deveriam oferecê-las aos voluntários do grupo placebo, que seriam informados sobre ter recebido substâncias inócuas por questões éticas – o que não acontece em um estudo clínico observacional. “Em meio à ausência de opções, foi muito tentador abandonar o rigor em nome de uma ação imediata, mas houve persistência da comunidade científica, o que permitiu definir o que funcionava ou não”, avalia o epidemiologista Fredi Quijano, da USP. Para resolver certos problemas metodológicos da comparação de grupos de tratamento, os ensaios clínicos incorporaram alguns procedimentos. O primeiro é a randomização: os grupos são separados de forma aleatória, não se escolhe quem vai receber uma intervenção e quem não vai. O segundo é o método do duplo-cego. Nem o paciente nem o profissional de saúde sabem quem está recebendo remédio ou placebo. A ideia é que os dois princípios garantam a comparabilidade e a avaliação imparcial. São também cada vez menos comuns os casos em que pessoas que fazem parte de grupos controle fiquem totalmente sem tratamento. “Para doenças em que já existe alguma opção, o grupo controle vai receber o melhor disponível naquele momento”, afirma Werneck. Esse tipo de exigência está formalizada na Declaração de Helsinque , feita nos anos 1960 pela Associação Médica Mundial, que proibiu o uso de placebo em ensaios clínicos em casos em que já existisse uma intervenção comprovadamente eficaz. A regra foi flexibilizada em 2008, permitindo o uso de placebo em situações metodologicamente justificadas e sem risco de dano sério ou irreversível aos participantes. O Código de Ética Médica brasileiro é ainda mais restritivo: proíbe qualquer vínculo de médicos com estudos que usem placebo como única intervenção sempre que houver medida terapêutica eficaz disponível. Ao incorporar um novo tratamento, é preciso que o ensaio clínico também avalie possíveis consequências prejudiciais aos pacientes e, em alguns casos, o estudo pode ser interrompido. “Nos casos de HIV, os primeiros antivirais eram muito menos eficazes e muito mais traumáticos. O paciente podia não morrer de HIV, mas poderia ficar cego, por exemplo”, lembra Werneck. “Os ensaios têm um tempo de duração e um comitê externo que acompanha e pode sugerir a interrupção, seja pela demonstração da eficácia, seja por efeitos colaterais maiores.” O fim de um ensaio clínico também não significa o fim da avaliação do tratamento. É para isso que existem os estudos clínicos de fase 4 ou pós-comercialização, nos quais grandes números de pacientes são monitorados para analisar os efeitos de um fármaco usado em massa. Nesse caso, os pesquisadores geralmente recorrem a estudos observacionais, que ajudam a identificar efeitos colaterais raros ou benefícios adicionais que não foram percebidos nos ensaios clínicos menores. Exceções à regra Existem algumas circunstâncias em que pode ser aplicado o chamado uso compassivo de uma substância ainda sem evidências robustas. É algo que acontece em tratamentos experimentais, fora de um estudo clínico. São situações em que os pacientes não podem esperar o tempo necessário para a conclusão de um estudo mais rigoroso e não há outras opções terapêuticas disponíveis. Nesses casos, protocolos experimentais podem ser aplicados fora do desenho de um ensaio clínico randomizado. Outro cenário de exceção é quando uma doença é rara demais para reunir participantes suficientes para um ensaio clínico. Foi o que aconteceu com a molécula larotrectinibe, aprovada pela Anvisa em 2019 para uso em tumores que carregam fusões do gene NTRK, bastante raros, sem estudo com braço controle. Um caminho intermediário acontece na oncologia. Nos EUA, a FDA, a agência reguladora de medicamentos, faz aprovações aceleradas baseadas em estudos de fase 2 quando resultados preliminares se mostram promissores. Um levantamento publicado na revista científica Journal of the American Medical Association (JAMA) em 2022 mostra que, entre 176 medicamentos de hematologia e oncologia aprovados pelo FDA por esse modelo, 38% tiveram o benefício confirmado posteriormente, mais da metade ainda aguardava confirmação e 9% acabaram retirados do mercado depois que o estudo controlado revelou que o efeito inicial não se sustentava. “No Brasil, a Anvisa costuma ser mais conservadora nesse ponto, aguardando os estudos confirmatórios antes de liberar o uso amplo”, diz o oncologista Gilberto de Castro Junior, do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (Icesp). Fora da medicina A ideia de comparar dois mundos paralelos para encontrar relações de causalidade nunca ficou restrita ao campo biomédico. Ao longo do século 20, as ciências sociais também passaram a aplicar a metodologia. “Em educação, saúde e demais políticas públicas, é basicamente o que diferencia uma avaliação bem feita de uma pouco confiável”, afirma Naercio Menezes Filho, professor titular da Cátedra Ruth Cardoso no Insper e professor associado da Faculdade de Economia, Administração e Contabilidade da USP. Sem um grupo para comparação, é impossível distinguir os efeitos de uma política de outros fatores que afetam uma população. A metodologia também é aplicada de maneira randomizada e enfrenta dilemas éticos similares, principalmente em situações de urgência, como a pandemia. A política do auxílio emergencial adotada no Brasil, por exemplo, não passou por experimentos com grupo controle, já que não seria ético fazer as pessoas esperarem pelo benefício naquele contexto. Seja no uso da polilaminina ou na aplicação de uma política pública, a pergunta que ronda os estudos com grupo controle é sempre a mesma: a melhora se deve à intervenção aplicada ou ela teria acontecido de qualquer forma? A resposta raramente é simples. Nos anos 1960, o filósofo da ciência Thomas Kuhn defendeu que um paradigma científico só cai por terra quando surge outro capaz de explicar melhor uma anomalia. É por isso que o grupo controle resiste: não porque seja perfeito, mas porque, até agora, ninguém propôs um substituto à altura.