A aposta brasileira em terapias e vacinas de RNA

Consideradas uma das principais fronteiras da medicina contemporânea, as terapias e vacinas baseadas em RNA mensageiro (mRNA) são uma aposta do Brasil na prevenção e no tratamento de diversas doenças, desde a raiva até o câncer. Além de tentar reduzir a dependência de tecnologias externas, o país quer estar preparado para responder a futuras emergências sanitárias. A pandemia de Covid-19, que atingiu o Brasil a partir do início de 2020, expôs uma fragilidade que passava ao largo das prioridades de políticas públicas de muitos países: a dependência externa no desenvolvimento e na produção de vacinas e terapias de ponta. À época, empresas e governos que já investiam em biotecnologia avançada saíram na frente e conseguiram colocar no mercado os primeiros imunizantes contra o Sars-CoV-2, um vírus até então desconhecido. Os tipos de RNARNA É o nome da família. Assim como o DNA, o RNA é formado por uma sequência de “letras” químicas, mas costuma ter uma fita só e vida curta na célula. Há vários tipos, com funções diferentes. RNA mensageiro (mRNA) Leva para a maquinaria da célula a receita de uma proteína copiada do DNA. Nas vacinas, a receita é a de uma proteína do vírus: a célula a produz, e o sistema imune aprende a reconhecê-la. Depois de usado, o mRNA é degradado e não altera o DNA. RNA autorreplicante É uma versão do mensageiro que também carrega as instruções para fazer cópias de si mesmo dentro da célula. Com isso, produz mais proteína a partir de uma dose menor. RNA interferente (siRNA) Funciona no sentido oposto: em vez de mandar produzir uma proteína, bloqueia a produção de uma proteína específica ao destruir o mensageiro correspondente. A tecnologia baseada em mRNA é capaz de acelerar a criação de imunizantes porque permite rápida adaptação a novas variantes, como foi o caso do vírus da Covid-19. Diferentemente de vacinas convencionais, produzidas a partir do próprio vírus morto ou atenuado, a de mRNA utiliza parte da sequência genética do agente infeccioso para ensinar o organismo a se defender. Em 2023, rendeu o Nobel de Medicina à bioquímica húngara Katalin Karikó e ao imunologista norte-americano Drew Weissman, cujas descobertas possibilitaram seu desenvolvimento. A estratégia brasileira é investir em uma rede nacional de desenvolvimento de mRNA que conecte pesquisa básica, inovação tecnológica, produção em escala e formação de especialistas. Fazem parte dessa estratégia a fábrica de vacinas de RNA em implantação no Instituto Butantan, em São Paulo, a plataforma nacional para imunizantes e terapias da Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), no Rio de Janeiro, e o Centro de Competência em Vacinas e Terapias com RNA (CTV-RNA), sob a coordenação do Centro de Tecnologia de Vacinas (CTVacinas), da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), que foi criado por iniciativa do Ministério da Saúde em parceria com a Empresa Brasileira de Pesquisa e Inovação Industrial (Embrapii). O governo federal investiu R$ 210 milhões nas três frentes – R$ 73 milhões para o Butantã, R$ 77 milhões para a Fiocruz e R$ 60 milhões para o CTVacinas. As instituições obtiveram também verbas de outras fontes para financiar seus projetos. A ideia é reduzir gastos públicos com importação de vacinas, nacionalizar terapias que demorariam para chegar ao Sistema Único de Saúde (SUS) se dependessem de compra externa e viabilizar tratamentos personalizados produzidos no Brasil. Por outro lado, há incertezas, como a dependência de insumos e tecnologias importados, a garantia da sustentabilidade financeira para estruturas de alta complexidade, com a manutenção de equipes e pesquisadores altamente especializados, além da necessidade de continuidade dos investimentos no médio e longo prazo. Disputas internacionais de propriedade intelectual também são uma preocupação. “São poucos os países capazes de produzir RNA mensageiro para uso médico. O Brasil está se candidatando a ser um deles. Isso é estratégico porque podemos ganhar essa capacidade instalada de produção sem depender da cadeia de fornecimento internacional”, avalia o médico infectologista Esper Kallás, diretor do Instituto Butantan. Ele prevê que, com o conhecimento consolidado no país, caso surja um novo agente pandêmico, o Brasil poderá contribuir para a resposta produzindo um imunizante de forma relativamente rápida. O instituto usará um dos pavimentos de um novo prédio construído em São Paulo para instalar a fábrica de vacinas de RNA. A compra dos equipamentos está em andamento, com previsão de a área estar pronta até o segundo semestre de 2027. A capacidade estimada de produção é de 50 milhões de doses por ano. O Butantan está negociando também a transferência de tecnologia da vacina contra o coronavírus Spikevax (mRNA-1273), da farmacêutica norte-americana Moderna. O termo de compromisso já foi assinado, com o aval do Ministério da Saúde. Ao final desse processo, ainda sem previsão de data, o instituto poderá produzir esse imunizante no Brasil. Outro projeto nessa área é a parceria entre o Butantan e a Replicate Bioscience (empresa com sede na Califórnia, Estados Unidos) para desenvolver uma vacina contra a raiva usando RNA mensageiro autorreplicante, que possibilita melhor resposta imunológica. Atualmente, a vacina antirrábica humana disponível no Brasil contém vírus inativados, que não causam a doença, mas estimulam o organismo a produzir anticorpos. O mRNA “convencional” funciona como uma única instrução para a célula fabricar uma proteína, enquanto o autorreplicante produz múltiplas cópias de si mesmo, ampliando a produção da proteína de interesse. É mais difícil de desenvolver, mas permite vacinas ou terapias mais potentes com doses menores. Endêmica em mais de 150 países, a raiva é uma doença viral que afeta o sistema nervoso central. A Organização Mundial da Saúde (OMS) aponta cerca de 59 mil mortes por ano no mundo pela doença. Em um estudo clínico de fase 1 conduzido pela Replicate nos Estados Unidos, o candidato a imunizante, chamado RBI-4000, demonstrou forte capacidade de estimular a resposta imune, mantendo efeito prolongado mesmo em baixas doses. Kallás afirma que a perspectiva é iniciar estudos no Brasil até o segundo semestre de 2027. Caso a vacina antirrábica de RNA autorreplicante tenha sucesso, o Butantan poderá comercializá-la no Brasil e na América Latina. “Muitas áreas caminham lado a lado com a de RNA mensageiro. Temos que entender de diversidade genética, de diversidade de micróbios e da gênese do desenvolvimento de diversos cânceres, porque essa será a nova fronteira dessa tecnologia”, diz Kallás, explicando que essas terapias dependem da identificação precisa das proteínas, o que exige compreender as diferenças biológicas. “Temos condições de fazer esses mRNAs entregarem diversas proteínas que podem servir de solução para o tratamento de inúmeras doenças. A potencialidade de seu uso é muito grande”, completa Kallás, que também é o pesquisador responsável pelo Centro de Produção de Imunobiológicos – Vacina da Raiva (CePI – Raiva), um dos Centros de Ciência para o Desenvolvimento (CCD) da FAPESP. Mais do que iniciativas isoladas, os projetos foram concebidos para ocupar diferentes etapas dessa cadeia: pesquisa, desenvolvimento tecnológico, produção em escala e capacitação de profissionais. DivulgaçãoFábrica de vacinas de RNA em implantação no Instituto Butantan deve ficar pronta no segundo semestre de 2027Divulgação Marca nacional Por meio do Instituto de Tecnologia em Imunobiológicos (Bio-Manguinhos), a Fiocruz implantou a plataforma de desenvolvimento tecnológico e produção de lotes clínicos de RNA mensageiro para vacinas e terapias, com investimento em torno de R$ 200 milhões. Do tubo de ensaio ao posto de saúde Antes de chegar à população, uma vacina passa por três tipos de produção, cada um com sua funçãoLote-piloto É produzido em pequena escala para testar e ajustar o processo de fabricação, checando se a receita funciona, o resultado se repete e a molécula se mantém estável. Não é aplicado em pessoas. Lote clínico É fabricado dentro das Boas Práticas de Fabricação exigidas pela Anvisa, com ambiente controlado, rastreabilidade e testes de qualidade e esterilidade. É o único tipo que pode ser usado nos ensaios clínicos, em voluntários. Lote comercial É a produção em escala industrial, depois que a vacina passa pelos testes em humanos e recebe o registro da Anvisa. É esse que chega aos postos de saúde e clínicas. Primeira planta de produção de lotes clínicos na América Latina, ela permite desenvolver novos produtos inserindo a “informação genética” a ser usada para induzir a resposta imunológica a cada doença. A tecnologia foi depositada no Instituto Nacional da Propriedade Industrial (INPI), primeiro passo para a proteção por patente. Desde 2021, Bio-Manguinhos é reconhecido pela OMS como centro de referência em vacinas de mRNA na América Latina. A Fiocruz já produziu seis lotes-piloto do imunizante contra a Covid-19 totalmente desenvolvido no Brasil, que serviram para a validação dos processos experimentais. Em setembro, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) deu aval para a fase 1 do estudo clínico da vacina de mRNA contra a Covid-19, a primeira desenvolvida com essa tecnologia no Brasil. O imunizante será avaliado como dose de reforço. Nesta etapa serão analisados a segurança e a capacidade de resposta da vacina (imunogenicidade). O recrutamento dos voluntários está previsto para começar no primeiro trimestre de 2027. A vice-presidente de produção e inovação em saúde da instituição, Priscila Ferraz, destaca a importância da área. “Temos uma cadeia desse tipo de tecnologia implementada no Brasil. Isso é bastante relevante do ponto de vista da soberania nacional e da nossa capacidade tecnológica. Entre os desafios agora está a integração desse ecossistema para não duplicar esforços e potencializar esses investimentos em instituições públicas nacionais”, afirma. Além da vacina de RNA mensageiro contra a Covid-19, há pesquisas em diferentes estágios, do pré-clínico ao avançado, para doenças como leishmaniose, febre oropouche e tuberculose. A planta de produção de lotes-piloto tem capacidade superior a 50 mil doses por lote, e o volume pode ser ampliado. Em outra linha de pesquisa, a Fiocruz desenvolve um produto contra o câncer de mama triplo-negativo baseado em RNA sintético — molécula fabricada em laboratório, com a sequência desenhada pelos pesquisadores para atuar sobre um alvo específico das células doentes. Esse tipo de câncer recebe o nome porque as células do tumor não têm os três receptores (de estrogênio, de progesterona e da proteína HER2) que servem de alvo para os tratamentos mais usados. Considerado um dos mais agressivos, ele representa em torno de 15% dos casos de câncer de mama e tem alto índice de metástase e recidiva (quando o câncer retorna depois do fim do tratamento). O diretor do Departamento do Complexo Econômico-Industrial da Saúde do Ministério da Saúde, Igor Bueno, destaca a importância de o Brasil avançar nessas terapias buscando novos produtos. “A gente vem estruturando uma política mais ampla, fortalecendo tecnologias de fronteira em saúde no âmbito de terapias avançadas. Temos feito iniciativas para torná-las mais baratas e acessíveis ao SUS. Investimos em inovação visando acesso ao sistema público”, diz Bueno. André Rocha - Bio-Manguinhos/FiocruzTrabalho na plataforma de RNA da FiocruzAndré Rocha - Bio-Manguinhos/Fiocruz Do laboratório à clínica A Fiocruz conta com um grupo de desenvolvimento de produtos em RNA que reúne 28 pesquisadores distribuídos em oito unidades da fundação. Atualmente, há o pedido de patente depositado de Bio-Manguinhos e outros três em preparação. Esse foco em pesquisa e parcerias nacionais e internacionais também é parte da missão do CTV-RNA, que começou a funcionar neste ano como um polo científico dentro do CTVacinas, em Belo Horizonte. Com apoio da Embrapii, esse centro possibilitará o desenvolvimento de projetos desde a prova de conceito até a maturidade necessária para os ensaios clínicos, além de formar profissionais e firmar parcerias com a indústria. Desde 2022, o CTVacinas vem trabalhando na plataforma de imunizantes de RNA para doença de Chagas, leishmaniose e malária (em fase mais avançada), além de estudos para influenza — cuja tecnologia permite atualizações mais rápidas, alinhadas às variantes em circulação no país — e dengue (incluindo os quatro sorotipos do vírus). Segundo a professora Santuza Teixeira, coordenadora do CTV-RNA, a vacina contra malária deve ter o pedido de ensaio clínico submetido até o fim de 2028. As pesquisas ligadas à malária vêm sendo desenvolvidas em parceria com o grupo da professora da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF-USP) Irene Soares, que tem financiamento da FAPESP. Uma vacina que poderá ser utilizada para o tratamento de pessoas com doença de Chagas também está em fase avançada de testes em modelos animais. A coordenadora destaca ainda a linha de pesquisa com mRNA para um tipo específico de câncer e as terapias com pequenos RNAs interferentes (siRNA, na sigla em inglês), que podem ser utilizadas para o controle de doenças inflamatórias. “Vamos buscar ampliar a cooperação e atrair empresas, além de formar profissionais”, diz Teixeira. Caminhos a percorrer O avanço da tecnologia de RNA mensageiro enfrenta outros desafios, entre eles a necessidade de ter uma cadeia nacional de fornecedores e a manutenção de investimentos contínuos como política de Estado. “Entendemos que devemos ter um modelo de financiamento que busque diversificação, sustentabilidade e novos arranjos de fomento à inovação para não depender exclusivamente do recurso governamental, embora ele seja fundamental para a produção e inovação pública nacional. Numa visão mais institucional, para além da plataforma de RNA, temos que pensar estratégias para o estabelecimento de plataformas tecnológicas inovadoras entre os setores público e privado para garantir autonomia nacional e, ao mesmo tempo, evitar a duplicação de esforços e de investimentos”, analisa Ferraz. Para Kallás, o avanço da produção e do controle de qualidade precisa caminhar junto com alternativas aos bloqueios de patentes de alguns desses processos já existentes no mercado. “Temos ações e iniciativas no Ministério da Saúde para a formação de capacidade em grandes centros, mas requer tempo e continuidade de investimento para que tenhamos resultado de fato. Quando falamos em RNA, estamos falando de soberania tecnológica. Temos resultados interessantes, avanços. Estamos posicionados hoje de uma forma completamente diferente do que há cinco anos”, complementa Bueno, acrescentando que investimento em pesquisa e ciência requer “tempo, perenidade e continuidade”. Republicar